开启肿瘤转移的预警和预防新时代
来源:CMAPC 作者:谢瑞芝 更新时间:2017-01-11
开启肿瘤转移的预警和预防新时代
提要：肿瘤在发生、在发展，而肿瘤手术后的转移造成的死亡是全球急待解决的重大社会和科技问题，寻求高效、低毒的预防药物可大大降低肿瘤转移。
文/贾力、王继闯、谢静静、卢余盛
1.肿瘤的定义及诱因
肿瘤(tumor)是机体内正常细胞在内、外各种致病因素诱导下产生的一系列基因突变，导致其正常生长失控，异常增生而形成新的生物组织。肿瘤有良性肿瘤和恶性肿瘤之分，所有的恶性肿瘤总称为癌症。肿瘤发生的诱因可归为两类：基因致癌因素和环境致癌因素，前者主要包括癌基因的激活、抑癌基因的失活及凋亡基因的调节等，后者包括化学致癌（多环芳烃、亚硝胺类等）、物理致癌（离子辐射等）、病毒和细菌致癌。
2.肿瘤的特性良性肿瘤与恶性肿瘤有无区别性？
①组织分化程度：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似；恶性肿瘤分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。②核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像；恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。③生长速度：良性肿瘤缓慢；恶性肿瘤较快。④生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动；恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。⑤继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血；恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。⑥转移：良性肿瘤不转移；恶性肿瘤常有转移。⑦复发：良性肿瘤手术后很少复发；恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。⑧对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果；恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。
肿瘤是否具有自动消失性？良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退，但这种情况十分罕见。
肿瘤是否具有遗传性？呈常染色体显性遗传的肿瘤本身并不是恶性疾病，但恶变率很高，其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。呈常染色体隐性遗传的肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷。遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的，目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。
3.目前肿瘤治疗方法及利弊
常见的肿瘤治疗方法有：①手术切除：肿瘤一旦确诊，必须尽早切除。早期手术的成功率可达90%以上；晚期（3期后）手术的复发率、转移率很高。②放射疗法（放疗）:放射疗法要求肿瘤细胞对放射疗法敏感，同时放射线不波及正常组织。但是，有些放疗会产生放射性皮炎、放射性食管炎以及食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等诸多毒副反应。③化学治疗（化疗）：是指用药物治疗癌症,这些药物可杀灭生长快速的肿瘤细胞，但也杀死生长快速的正常细胞，化疗对已转移的肿瘤成功率极低、毒副作用大。④光动力学治疗:是用一定波长的光来激发一种称为“光敏剂”的化学物质，后者在激发后回到稳态时，放出单线态氧来局部杀死肿瘤细胞。但是，接受光敏剂的人必须避光几天，直到体内的光敏剂被排泄掉。⑤免疫疗法：是把肿瘤患者的免疫细胞在体外经适当条件处理后使其能够识别患者的肿瘤细胞，再把生物学处理后的免疫细胞回输到患者体内，从而启动患者自身对这种肿瘤细胞的特异性免疫反应，而使部分患者的肿瘤消退。免疫疗法不伤害人体的正常细胞和生理机能，避免了放疗、化疗给病人造成的恶心呕吐、头发脱落、白细胞减少等强烈的不良反应，适合于各种病程、各种体质的肿瘤人群。⑥对症辅助疗法：这是一种减轻病人痛苦，提高病人生存品质的辅助治疗。这类疗法本身不能治疗肿瘤，但避免了患者体质的恶化。
虽然“抗癌药”已经显示出了一些作用，但“抗癌药”尚未显著性地降低癌症死亡率，主要原因是：①肿瘤如果已经全面转移，抗癌药是无“回天之力”的。②“抗癌药”本身的毒副作用限制它的使用。③靶向类药仅对少数特殊人种起作用。④靶向蛋白的变异会使肿瘤细胞对抗癌药产生药物耐受性，这种耐受性可以是内源性的，也可能是获得性的。⑤“抗癌药”本身并不是预防肿瘤手术后转移的药物，目前所用的抗癌药对休眠癌细胞无效。
4.肿瘤转移的方式及机制
具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长蔓延，而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位。肿瘤转移的方式有：①直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。直接蔓延常见于癌症晚期。②转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见的转移途径有以下几种：淋巴循环转移：上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移；血液循环转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌；种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤。
肿瘤转移的发生并不是随机的，而是具有明显的器官倾向性。某些肿瘤的血行转移具有转移位置和器官分布的特殊亲和性。如结肠癌转移大多在肝出现，肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体，或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。这种肿瘤转移的位置和器官分布的特殊亲和性为我们设计特殊的器官潜伏药物来预防肿瘤转移提供了思路。
5.肿瘤转移的预防手段
50多年来，其它重大疾病(心脏病等)的死亡率已经大幅度（>60%）下降了，但是癌症死亡率仅减少约5%，其中绝大多数死于肿瘤转移。因肿瘤转移造成的死亡是一项全球性的、有关国泰民安的、迫切需要解决的经济、社会、和科技问题。肿瘤转移的药物预防应侧重于：①化学干预必须是低毒或无毒的，因为用药对象是目前暂时“无临床症状的健康人”；②药物预防可以在原发性肿瘤一确诊后立即服用，且必须长期连续用药达至少5年以上，以度过肿瘤转移的高风险期；③化学干预必须是一种综合性的干预，即干预是由多种有效单体组合而成, 其中每一种有效单体应分别作用于肿瘤转移的不同位点。因此，开启肿瘤转移的预防之门，我们必须从微观分子细胞学水平和宏观整体水平上, 与临床结合, 研究原发性肿瘤在手术后再转移的机制; 揭示控制肿瘤转移的重要生物位点，建立可确切地模仿人的肿瘤术后转移的动物模型，拟在综合性地认知肿瘤转移的动力学、肿瘤转移的内、外影响因素的基础上，基于目前最新的肿瘤转移的理论，研发各种能可靠预警和有效干预原发性肿瘤在手术后再转移的技术和产品，从而解除人类对肿瘤转移的恐惧, 和大规模地降低人类因肿瘤转移造成的死亡。
贾力博士，美国药学会（AAPS）药物研发专业委员会主席（2008-2012），美国药学会会士（fellow）；福建省引进高层次创业创新“百人计划”人才，主要从事抗肿瘤药、心血管药、一氧化氮(NO)生物学以及纳米药物等研究工作；于2012年创建福州大学肿瘤转移的预警和预防研究所（http://cmapc.fzu.edu.cn/uploadfile/）。
