急性髓系白血病和急性早幼粒细胞白血病的诊疗常
作者：贾力
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是一类基因组产生变化的造血干/祖细胞疾病，以异常造血细胞的恶性增殖、分化受阻并造成正常血细胞减少为特征，占全部急性白血病的70％左右。 AML的发病率随着年龄的增加而增高，特别是老年人，如在美国，65岁以下人群中，AML的发病率为1.8/10万人，而在65岁以上人群中，这一比例上升10倍。新诊断的AML患者中，大约35%的患者年龄≥75岁，诊断时的中位年龄是67岁。 在过去的二十年里，标准的诱导化疗在60岁以下的成年人治疗中已经取得了显著的成效，约70%～80%的AML患者达到病情完全缓解(CR)，5年总生存率(OS)已达到40%～45%。但较高的复发率和治疗相关性并发症是治疗AML所面临的挑战。特别是老年AML患者，确诊后一年内的死亡率达86%，5年OS率只有14%。难治、复发尤其是老年AML的治疗是一棘手的问题。除急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia, APL）全反式维甲酸诱导分化治疗外，目前尚缺乏针对性的治疗药物。全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床实践为诱导分化治疗药物的研发提供了范例。 诱导分化是指在分化诱导剂的存在下，恶性肿瘤细胞的形态、生 物学或生物化学方面的诸多标志均向正常细胞的方向分化，甚至完全转变成正常细胞。由我国学者倡导的应用全反式维甲酸(ATRA)单药治疗APL，使该病完全缓解率提高到90%，5年生存期达到60%-70%，开创了临床应用诱导分化剂治疗白血病的先例。机制研究发现，ATRA直接靶向结合到PML-RARα癌蛋白的RARα部分，从而解除了PML-RARα对于分化的阻遏作用，使得白血病细胞分化成熟。
ATRA治疗APL常可出现维甲酸综合征，以及维甲酸耐药性两大缺陷。ATRA对其它种类的AML没有明确的临床疗效。因此，在最近几十年里，一些新型诱导分化剂及其潜在的临床价值被广泛挖掘。这些诱导分化剂包括维生素D衍生物（VD3）、细胞因子(G-CSF，GM-CSF)、组蛋白去乙酰化酶抑制物(SAHA，VPA)以及PKC激动剂（PMA）等。虽然上述诱导剂具有诱导白血病细胞分化的作用，但由于临床试验疗效有限，或伴有难以克服的副作用，多数还停留在实验研究阶段，目前除ATRA，国内外还没有新型诱导分化剂进入白血病的临床治疗。
Strobilurin类化合物显著抑制AML细胞增殖，具有诱导细胞分化活性，是一类新型白血病细胞分化诱导剂。 Strobilurin（嗜球果伞素）类化合物是天然的真菌代谢物。Strobilurin 的仿生合成类似物，是一类具有广谱、高效、对哺乳动物 低毒等优点的杀菌剂。Strobilurin类杀菌剂的作用机理是通过抑制病原真菌细胞色素b和c1间的电子传递，进而抑制线粒体呼吸链功能，干扰细胞能量供给，发挥抗真菌作用。有研究显示，Strobilurin类化合物对肿瘤细胞包括白血病细胞具有抗增殖作用。引起细胞周期G0/G1期阻滞，并通过抑制STAT3的激活发挥抗肿瘤作用。
