半个世纪以来的肿瘤基础研究和临床诊疗取得了许多进展,但仍然不尽如人意。在肿瘤的发生、演变,从非可控性炎症向肿瘤发生、发展的过程中,越来越多的信号通路被发现,越来越多的信号通路中的相关蛋白被揭示,相关蛋白的网络连接也变得日益复杂。这些复杂性使得肿瘤的药物治疗处于似乎无能为力的尴尬境地。实际上,肿瘤的常规治疗包括手术切除、氩氦微创切除、高能超声聚焦刀切除、放射治疗已经可以完全解决未转移的局部肿瘤。但是肿瘤一旦转移,化疗、靶向治疗(包括纳米药物)、基因治疗、免疫治疗都极难治愈已经全身转移的肿瘤。全球研究的60万种“抗癌药”中,仅有40种上市,治疗效果不尽如人意。全球肿瘤治疗,亟待创新思路!
10年前肿瘤研究人员提出了肿瘤转移的根源是血中的循环肿瘤细胞。这使我们走出了半个世纪以来传统抗癌药的思维框架,探索一条以精准靶向肿瘤转移根源循环肿瘤细胞的新思路,以达到根除手术后肿瘤再转移的目的。
我们独创性地开辟了基于血中循环肿瘤细胞及其代谢物的肿瘤转移的药物预防领域(cancer metastasis chemoprevention)。这一特色领域旨在证明“肿瘤的发生是不可预防的,但肿瘤的转移是可以预防的!肿瘤转移后是极难治愈的,但肿瘤转移前是可以预防的”!循环肿瘤细胞在其微环境各种因素的影响下,逐步从瘤体脱漏,并从上皮细胞性质向具有间质细胞性质转化(EMT转化),进入骨髓、循环系统成为循环肿瘤细胞。循环系统中的循环肿瘤细胞只有在其最适应的转移微环境(premetastasis niche)中,通过黏附到微环境的内皮细胞表面,然后伸展、侵袭,从而开始了由血管内膜向血管外侵袭的肿瘤转移瀑布反应。目前我们还不知道这“最适应的微环境”是如何迎合了循环肿瘤细胞的落地生根,仅仅知道炎症因子如活性氧、关键分子TGF-ß、NF-κB、肿瘤坏死因子(TNF)、IL、CXCL等介质可激活原癌基因和抑制抑癌基因(如p53),促进微环境中循环肿瘤细胞的活性增加,成为循环肿瘤细胞转移的演进温床。TNFα的激活与IL-1、IL-6一起,可诱导肿瘤微环境中肿瘤转移因子激活,导致疾病微环境中的循环肿瘤细胞获得侵袭和转移的能力,预示着肿瘤转移和肿瘤预后不良。
我们认为,从源头解决肿瘤转移这一关键科学问题的总体战略思路应该是综合治理肿瘤转移的种子(循环肿瘤细胞)和种子着床的温床的关系,并干扰二者相互作用的最佳微环境。近年来,我们开创了肿瘤转移的药物预防领域,并开展了一系列的创新研究。我们认为如果能够安全、有效地用药物干扰这一瀑布反应的起始步骤,甚至综合控制循环肿瘤细胞微环境中的几个关键位点,就有可能有效地预防基于循环肿瘤细胞的肿瘤手术后的再转移。我们采用干扰肿瘤细胞在转移组织黏附、着床的药物米非司酮、美她司酮、传统避孕中草药九里香、土牛膝的提取物和主要单体,证明这些“非抗癌药”可以干预肿瘤转移。从综合治理基于循环肿瘤细胞的肿瘤转移的微环境出发,我们设计了一组由4种不同作用机制的药物组合而成的药HAMPT。这一4药组合的口服HAMPT具有极好的抑制静脉注射癌细胞诱发小鼠肺转移的作用,而且非常安全。
我们建立了一个完整的肿瘤手术后再转移的预警和预防的综合性科研平台(www.fzcmapc.com)和微信公众号。在综合性地认知肿瘤转移的动力学、内、外影响因素的基础上,我们正在研发各种能可靠预警肿瘤手术后再转移的方法、技术和产品,以及能安全、有效和长期地干预原发性肿瘤手术后再转移的技术和产品(包括化学组合药物、纳米制剂、生物制剂、中草药以及其它方法)。近年来,在www.pubmed.gov 网站以“cancer metastasis chemoprevention (肿瘤转移的药物预防)”检索,我们在此领域(不包括其它领域)发表论文总数,占全球论文发表总数的38%-44%;可见我们在此领域的重要影响!