近日《自然·通讯》报道休斯顿德克萨斯大学健康科学中心（UTHealth）的工作，他们发现很多基于PDX模型（在免疫缺陷小鼠中植入人类肿瘤组织）而开发的抗癌药物可以杀死小鼠肿瘤细胞，却对人类肿瘤的治疗无效。
50年前美国总统尼克松签署的抗癌法《Cancer Act》是近代肿瘤基础研究和抗癌药研发的里程碑。半个世纪以来，全球在肿瘤发生、癌变和诊断方面，在各种抗癌药（包括早期的细胞毒药物、靶向药、肿瘤免疫药、基因治疗等）的研发方面，在肿瘤的耐药性和药物靶向输送方面进行了大量研究，投资了巨量资金，但效果不甚理想。2020年全世界有近1000万例癌症患者死亡，而中国癌症死亡率居全球首位（CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. doi: 10.3322/caac.21660）。虽然目前全球在癌变carcinogenesis领域发表了18.1万篇论文，癌异质性cancer heterogeneity方面发表论文8.9万篇，肿瘤耐药性cancer resistance方面发表论文21.5万篇，抗癌药anticancer drugs方面发表论文4.3万篇，但是过去半个世纪肿瘤的死亡率仅下降了8%，相比之下心血管疾病的治疗却取得了下降60%的显著成果。
图1. 从1975-2005，心血管疾病死亡率下降了60%，肿瘤死亡率仅减少8%。（Jemal et al. CA Cancer J. Clin. 60:277-300, 2010）
肿瘤的发生（carcinogenesis）受到遗传因素、工作压力、生活环境等个体内外因素的影响，随时可能发生，无法避免。癌基因的研究不断推陈出新，却也使得癌基因变异的原因日益复杂，陷入一个无法找到核心解决方案的窘境。即使Kras、EGFR这些明星靶点，也与其它卫星靶点有着千丝万缕的网络联系，无法特异性敲除一个基因而不影响其它基因、蛋白。
肿瘤异质性（cancer heterogeneity）是肿瘤基础研究的一大领域。其理论学说认为，癌症是一种不断变化的动态疾病。一块肿瘤包括不同细胞的集合（异质性）。因此，一个人的一种肿瘤由于癌细胞的异质性，如癌细胞亚群分布不均匀（空间异质性spatial heterogeneity）、或癌细胞分子组成的时间差异（时间异质性temporal heterogeneity），造成有效肿瘤治疗极其复杂，我们又陷入一个无法找到核心解决方案的窘境。
耐药性则是化疗和分子靶向药物等癌症药物研究所面临的主要问题。人类对耐药性的研究已有50多年的历史，已发展了多种不同的耐药性假说，如1）药物靶点的改变；2）癌细胞促生存途径（prosurvival pathways）的旁路激活；3）药泵蛋白glycoprotein构型和构象的改变；和4）细胞死亡的无效诱导，人类仍然没有克服耐药性。我们认为，癌细胞对一种药物的耐药性是无法避免的、是生物适应性（adaptation）的反应和必然。一顿美味佳肴多吃几顿就恶心了！克服癌细胞的耐药性只能是不断发展新药和/或协同联合用药。
化疗药（chemotherapy）和抗癌药（anticancer drugs）的研究已有50多年的历史（1971年全球仅有2篇论文出现anticancer drugs关键词）。从《抗癌法》后成立的美国国家癌症研究院（National Cancer Institute）所参与的各国抗癌药编码纪录来看，已经有6万个化合物、肽类及其剂型经过初筛、研发，但仅有40多种“抗癌药”上市，部分上市药物还因毒副作用大而下市（Curr Cancer Drug Targets. 2019;19:277-284）。抗癌药、靶向药研发周期长、投资巨大，但是它们还是无法逆转肿瘤已经转移的患者的死亡。17%以上的美国结肠癌患者在肿瘤转移的IV期放弃了所有的治疗，因为治疗无效！（CA CANCER J CLIN 2014;64: 252–271）
90%以上的肿瘤死亡患者出现了肿瘤转移。目前认为，肿瘤转移复发的根源是循环肿瘤细胞CTC。面对半个世纪以来肿瘤药物治疗的高代价、高副作用、和低疗效，再对比同期心血管病死亡率下降60%的显著成果（图1），肿瘤药物治疗亟需新的思路。我们因此提出从新视野、新思路来创新性地制定全球肿瘤治疗的新战略，从全球心血管疾病药物长期防控的成功经验中启悟肿瘤手术后长期防控再转移的新思路。我们认为：肿瘤的发生是不可预防的，但肿瘤的转移是可以预防的! 肿瘤转移后是极难治愈的，但肿瘤转移前是可以预防的! 详见www.cmapc.cn
